Um das Jahr 612 trennte sich der heilige Gallus von seinem Lehrer Columban und ließ sich im Arboner Forst als Einsiedler nieder. Schon bald scharten sich einige Jünger um ihn, und es entstand eine kleine Eremitengemeinschaft mit einem einfachen Oratorium aus Holz. Patronin dieses ältesten St.Galler Gotteshauses war die Jungfrau Maria; neben ihr standen die Heiligen Mauritius und Desiderius, deren Reliquien Gallus mit sich trug (Walahfrid 1,11; Wetti 1,11).
Nach seinem Tod um das Jahr 640 wurde Gallus im Oratorium seiner Zelle bestattet (Walahfrid, 1,30; Wetti 1,32). Bereits etwa sechzig Jahre später wird dieses in einer Schenkungsurkunde als »Kirche des heiligen Gallus« bezeichnet. Damit beginnt die bewegte Geschichte der ältesten und bedeutendsten Sankt Gallus-Kirche, der heutigen Kathedrale von St.Gallen.
Um 719 gründete der heilige Otmar (†759) am Gallusgrab, das sich zum Ziel einer bedeutenden Wallfahrt entwickelt hatte, das Kloster St.Gallen. Nun entstand eine Steinkirche mit einer Krypta, die in den Wunderberichten der Gallusviten mehrfach Erwähnung findet. Innerhalb eines Jahrhunderts stieg St.Gallen zu einer einflussreichen Abtei auf, die einen starken Rückhalt in der alemannischen Bevölkerung genoss und gleichzeitig von den (fränkischen) Herrschern großzügig gefördert wurde. Der Erfolg des Klosters machte bauliche Anpassungen nötig. 830 ließ Abt Gozbert die unter Otmar errichtete Galluskirche abreißen und durch eine neue, dreischiffige Basilika ersetzen. Im Rahmen der Bauplanungen hatte er von seinem Reichenauer Amtskollegen Haito den berühmten Klosterplan erhalten. Der St.Galler Abt setzte diese Idealstudie zwar nicht um, dennoch gehörte das ›Gozbert-Münster‹ zu den hervorragendsten Kirchenbauten der Karolingerzeit. Der Sarkophag des heiligen Gallus stand beim Hauptaltar im Chorraum des Münsters. Für die Pilger war er von der Krypta aus durch einen schrägen Schacht (fenestella) sichtbar.
Der Ungarneinfall von 926 sowie mehrere Brandkatastrophen zogen Kloster und Galluskirche zwischen dem 10. und dem 15. Jahrhundert wiederholt in Mitleidenschaft. Nach einer Feuersbrunst im Jahr 1418 erhielt die Kirche einen neuen, spätgotischen Chor, der allerdings erst 1483 unter dem tatkräftigen, aus Wangen im Allgäu stammenden Abt Ulrich Rösch geweiht werden konnte. Das Langhaus des karolingischen Münsters blieb weiterhin bestehen. Eine umfassende Erneuerung der Galluskirche kam für Rösch offenbar nicht in Frage; vielmehr plante er, das von der aufstrebenden Stadt St.Gallen zunehmend bedrängte Kloster nach Mariaberg bei Rorschach zu verlegen. Dieses Vorhaben vereitelten jedoch die St.Galler Bürger, indem sie 1489, zusammen mit den Appenzellern, die Baustelle kurzerhand stürmten und in Brand steckten.
Der ›Klosterbruch‹ von Mariaberg war so etwas wie ein Vorbote der Zerstörungen, welche die Stadt St.Gallen seinem Kloster in der Reformationszeit zufügte. Am 23. Februar 1529 fiel der Klosterbezirk einem gründlich organisierten Bildersturm zum Opfer; jahrhundertealte Kunst- und Kulturschätze wurden geplündert und zerstört. Nach der Niederlage der reformierten eidgenössischen Orte im Zweiten Kappelerkrieg (1531) musste das Kloster zwar restituiert werden, und die vertriebenen Mönche konnten nach St.Gallen zurückkehren. Die Bestände der Bibliothek und Teile des Archivs gelangten wieder in den Besitz der Abtei. Doch die in den Kirchen und Kapellen angerichteten Schäden waren unwiederbringlich. Die Galluskapelle – neben der Klosterkirche der wichtigste Erinnerungsort an den heiligen Gallus – hatte der St.Galler Bürgermeister und Laienreformator Joachim Vadian sogar schleifen lassen.
Besonders schmerzhaft war es für die Mönche, dass die städtischen Bilderstürmer auch den reichen Reliquienschatz des Klosters vernichteten, darunter die Gebeine des heiligen Gallus. Laut Vadian fanden die Plünderer im wertvollen, mit Silber gearbeiteten Gallussarg allerdings nur einen Schienbeinknochen. Offenbar hatte das Kloster während des Mittelalters so großzügig Gallusreliquien verschenkt, dass ihm selber kaum noch welche übrig geblieben waren. Die große Anzahl Galluspatrozinien in Europa lässt sich vielleicht nicht zuletzt aus der Freigebigkeit des Klosters St.Gallen erklären. Selbst nach der Reformation war es der Abtei – wenn auch nur zurückhaltend – noch möglich, neue Galluskirchen zu errichten und Reliquien zu verschenken. Denn einige Gebeine des Klosterpatrons hatten vor den Bilderstürmern in Sicherheit gebracht werden können.
Der Wiederaufbau der zerstörten Altäre der St.Galler Klosterkirche dauerte zehn Jahre lang. Im Januar 1542 fand die Weihe des Hochaltars und im Oktober desselben Jahres jene der übrigen Altäre statt. Nach einem Blitzeinschlag am 27. Juli 1588, der sogar die Kirchenglocken zum Schmelzen brachte, erhielt der Turm eine neue Glockenstube sowie ein einfaches Notdach. Eine nächste größere bauliche Veränderung bedeutete sodann die Verlängerung des Münsterschiffs um zwei Arkadenlängen Richtung Westen. Dort war 1623–1628 eine neue Sankt Otmars-Kirche entstanden und ersetzte den ursprünglichen Bau von 867. Die Kirchen der beiden St.Galler Klosterheiligen Gallus und Otmar standen nun ›Rücken an Rücken‹ zueinander – die Galluskirche mit Hauptaltar und Krypta gegen Osten, die Otmarskirche mit Hauptaltar und Krypta gegen Westen.
1709 erhielt der 1588 durch Blitzschlag beschädigte und nur mit einem Notdach gedeckte Kirchturm einen barocken, achteckigen Aufsatz mit Zwiebelhelm. Doch während andere Abteien der Bodenseeregion zu Beginn des 18. Jahrhunderts mit dem Bau von prächtigen neuen Kirchen und Klosteranlagen im Barockstil begannen, erlebten die St.Galler Mönche ein böses Trauma. Ihr Kloster wurde 1712 anlässlich des Toggenburgerkriegs von Truppen der reformierten eidgenössischen Stände Zürich und Bern überfallen und besetzt. Die Mönche mussten fliehen und kehrten erst 1718 nach St.Gallen zurück, nachdem Abt Joseph von Rudolphi (1717–1740) mit den Zürchern und Bernern Frieden geschlossen hatte. Zu Hause fanden sie eine zwar nicht zerstörte, aber doch ziemlich verwahrloste Kirche.
Das Kloster St.Gallen erholte sich allmählich von der Besatzung. Der Friedensvertrag mit Zürich und Bern sicherte die politische Stabilität, die eine durchaus positive wirtschaftliche und kulturelle Entwicklung der Abtei ermöglichte. Bereits 1719 erstellte Pater Gabriel Hecht einen maßstäblichen Plan des St.Galler Klosterbezirks, der als Planungsgrundlage für den Bau einer neuen Klosterkirche dienen sollte. Er und weitere namhafte Architekten und Baumeister verfertigten Projektskizzen für ein neues Gotteshaus, teilweise sogar für einen vollständigen Neubau der St.Galler Klosteranlage. Bis zum Start des Neubaus vergingen allerdings noch Jahre. Die Finanzen des Klosters erlaubten zunächst nur zaghafte Investitionen; größere Projekte mussten sorgfältig priorisiert werden. So ließ Fürstabt Joseph von Rudolphi 1729/30 zunächst einmal nur das Chorhaus neu streichen. Weil das Kirchendach beschädigt gewesen war, hatte dieses während des Exils der St.Galler Mönche erheblichen Schaden genommen.
1740 bestieg Coelestin Gugger von Staudach (†1767) den St.Galler Abtsthron. Er sollte als barocker Erneuerer seines Klosters in die Geschichte eingehen. Dem Weitblick und der Beharrlichkeit dieses Mannes verdanken wir die großartige barocke Klosterkirche von St.Gallen, die heute zum Weltkulturerbe der UNESCO gehört. Schon bald nach seiner Wahl scheint Coelestin Gugger einen Neubau ins Auge gefasst zu haben. Allerdings konnte er über die Ausführung eines so kostspieligen Großprojekts nicht selbst entscheiden, sondern musste seine Mitbrüder konsultieren. Neben dem Neubau der Klosterkirche standen noch andere große Investitionen an. 1745 legte Abt Coelestin dem Konvent drei unterschiedliche Bauprojekte vor und stellte die Frage, welches davon zuerst realisiert werden solle. Zur Auswahl standen ein neues Kornhaus (Kornspeicher) am Bodenseehafen in Rorschach, eine zeitgemäße Krankenabteilung im Mönchskonvent oder eine neue Klosterkirche. Der Entscheid fiel einstimmig. Zuerst, so entschieden die Mönche, solle in Rorschach ein Kornhaus gebaut werden: ad bonum publicum, et solatium pauperum – zum Wohle der Öffentlichkeit und zum Troste der Armen, wie es in den Aufzeichnungen heißt. Wenige Wochen später schloss Abt Coelestin mit dem renommierten Baumeister Johann Caspar Bagnato den Akkord für die Errichtung des Rorschacher Kornhauses.
Kaum lag 1749 die Endabrechnung für das Kornhaus vor, wandte sich Coelestin Gugger der Planung einer neuen Klosterkirche zu. Doch schon bald entstanden zwischen ihm und den Mönchen Meinungsverschiedenheiten über den Umfang der Baumaßnahmen. Die überwiegende Mehrheit des Konvents wollte lediglich das noch aus karolingischer Zeit stammende Kirchenschiff abbrechen und neu bauen. Der gotische Chor, so argumentierten sie, erfülle seine Bestimmung nach wie vor und stehe dem Kloster besser an als der von Gugger favorisierte barocke Prachtbau. Dem entgegnete der Abt, beim Kirchenbau müsse immer die Ehre Gottes im Zentrum stehen. So würde er am liebsten eine Kirche aus Gold bauen, wenn er denn welches hätte (Auream Ecclesiam aedificarem, si aurum haberem).
Abt und Konvent fanden einen Kompromiss. Zunächst sollte nur das Kirchenschiff neu errichtet werden, jedoch mit der Option, in einer zweiten Bauetappe auch noch das Chorhaus zu erneuern. Am 2. Mai 1755 begannen die Abbrucharbeiten am Schiff. Gleichzeitig wurde auch die westlich angebaute Sankt Otmars-Kirche abgerissen; sie wurde später in den neuen Kirchenbau integriert. Am 29. August 1756 fand die feierliche Grundsteinlegung statt, und bereits im Jahr darauf beauftragte das Kloster Christian Wenzinger aus Freiburg im Breisgau als Generalunternehmer mit der künstlerischen Ausstattung des Neubaus. Die eigentlichen Bauarbeiten waren nun abgeschlossen, und Abt Coelestin musste befürchten, dass die Bautrupps St.Gallen verlassen und einen neuen Großauftrag annehmen könnten. Dies hätte jedoch seinen festen Plan, auch noch den Chor der St.Galler Klosterkirche zu erneuern, gefährdet. Um die Arbeiter und Fachkräfte in St.Gallen zu halten, schlug er dem Konvent vor, nun endlich auch den längst fälligen Bau eines neuen Krankenhauses in Angriff zu nehmen. Im gleichen Gebäude sollte auch eine neue Bibliothek ihren Platz finden. Am 28. September 1757 bewilligte der St.Galler Konvent dieses Projekt. Dabei ging es den Mönchen wohl primär darum, eine zeitgemäße Versorgung der kranken Mitbrüder zu gewährleisten. Dass sie gleichzeitig grünes Licht für den Bau einer der schönsten Bibliotheken der Welt gaben, war ihnen wahrscheinlich nicht bewusst.
Im Juli 1760 wurden im neuen Kirchenschiff die Gerüste abgebaut, und am 16. November (dem Hochfest des heiligen Otmar) fand darin der erste Gemeindegottesdienst statt. Der Plan von Abt Coelestin ging auf: Das lichtdurchflutete, mit tiefsinniger barocker Kunst ausgestatte Langhaus mit der überwältigenden Rotunde gefiel den Mönchen so gut, dass sie nun auch einen Neubau des Chors wünschten. Der bisherige Baumeister, Peter Thumb, kam wegen hohen Alters und schlechter Gesundheit für die Planung und Ausführung nicht mehr in Frage. An seiner Stelle wurde Michael Beer von Bildstein verpflichtet, der gemeinsam mit dem St.Galler Laienbruder Gabriel Loser das neue Chorhaus mit einer Doppelturmfront plante. Der Abbruch des gotischen Chors begann im April 1761. Als Fürstabt Coelestin Gugger von Staudach am 24. Februar 1767 starb, war die Klosterkirche so gut wie fertiggestellt. Coelestin hatte sein Ziel erreicht. In St.Gallen verkündete jetzt eine der schönsten Kirchen weit und breit die Ehre Gottes.
Seither hat die Kirche noch etliche Veränderungen erfahren. Nach der Aufhebung des Klosters im Jahr 1805 wurde sie zur Hauptkirche der St.Galler Katholiken, sodann zur Bischofskirche (Kathedrale) des 1847 neu geschaffenen Bistums St.Gallen. Die Seitenaltäre wurden verschoben und erst 1810 der heutige Hochaltar im Chor fertiggestellt. Die Otmarskirche im Westen musste einer 1815 vollendeten Orgelempore weichen, nur die Krypta blieb erhalten. Mit einer Neugestaltung des Altarraums fand im Jahr 2013 die letzte größere Veränderung statt.